近几年，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤领域大放异彩，我国自主创新研发的PD-1免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗在肺癌领域的研究——CameL研究取得了里程碑式的阳性结果，并于近日成功获批肺癌一线适应证。
为了让临床医师更好的应用卡瑞利珠单抗，给更多患者带来更长久的生存获益，并且了解和规范化处理肺癌患者应用免疫治疗过程中出现的反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)。本报特邀中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员、中国人民解放军第960医院王宝成教授，基于CameL研究的安全性数据，为大家解读RCCEP的发生机制与特征，阐述RCCEP与疗效的相关性。
研究者说
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论坛报：对于卡瑞利珠单抗的不良反应——反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)，请您介绍一下其在CameL研究中的发生情况如何?
王宝成教授：RCCEP是卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤中较为常见的不良反应，在肺癌中也不例外。从CameL研究报道的数据看出，RCCEP的发生率约为77.4%，但多为1~2级不良反应，3级以上RCCEP仅有1.1%。到目前为止，尚未见报道4~5级RCCEP，也无RCCEP导致死亡的病例。
RCCEP多发生在用药后1个月左右，同时其发生过程有一定的自限性，约维持半年，之后会逐渐萎缩干瘪，结痂脱落，不留明显瘢痕。到目前为止，临床中只发现发生在表皮粘膜和皮肤的RCCEP，未发现发生于内脏粘膜的毛细血管增生和由此引起内脏出血的病例。
RCCEP按照皮肤结节的大小分为5级：直径<1cm，伴或不伴有破裂出血，定义为1级;直径>1cm，伴或不伴有破裂出血，但没有感染，定义为2级;多个结节，且伴有感染，定义为3级;存在全身毒性反应定义为4级;出现生命危险或发生死亡定义为5级。RCCEP形态学表现也存在个体差异，主要有五种类型：红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤样型。
在临床的治疗选择上，对于1~2级RCCEP，无需停药或减量，保持皮肤湿润，若结节直径较大且发生破溃可使用云南白药粉末进行局部止血处理。3级RCCEP通常多出现破溃且伴发感染，需暂时停药，待局部症状逆转后方可继续用药。对于发生破溃的结节需进行止血和抗感染处理，对于较大的结节可以利用激光或冷冻切除等外科技术进行处理。
“论坛报：请您简要介绍RCCEP的发生机制。
王宝成教授：RCCEP的发生机制是临床热议话题，从本质来看，RCCEP实际上是真皮层中毛细血管的良性增生，而非发生于肿瘤或其他组织的增生。那么，究竟是什么导致的毛细血管良性、局部增生呢?
众所周知，正常情况下血管生成促进因子和抑制因子之间是动态平衡的，一旦这一平衡被打破，就可能在组织再生修复时引起血管的过度生长，于是便引发了RCCEP的发生。究其本源推测可能是由于PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在阻断免疫抑制通路后，重新激活免疫应答，刺激CD4+
Th2细胞分泌IL-4和M-CSF，进而促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，并释放VEGF-A刺激真皮层毛细血管内皮细胞异常增殖，最终造成毛细血管异常增生。这是目前观察、研究得出的结论，关于RCCEP的发生机制，未来仍需要更多探索。
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论坛报：关于RCCEP的最新研究表明，RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效呈现正相关性。有学者指出，RCCEP可以作为卡瑞利珠单抗的疗效预测指标。请您基于CameL研究的相关数据，谈谈您对此观点的看法。
王宝成教授：RCCEP确实是临床中不容忽视的免疫相关不良反应，但这一不良反应与疗效是共行的。在很多临床病例中，我们发现发生RCCEP的患者较未发生RCCEP的患者，无论是PFS还是OS，都获得了更好的生存获益。在CameL研究中，发生RCCEP的患者ORR高达69.2%，中位PFS长达15.2个月，而未出现RCCEP的患者ORR为28.3%，中位PFS为6.0个月，有效率和中位PFS提高至2.5倍。这一现象在卡瑞利珠单抗治疗肝癌和食管癌的相关研究中也观察到了同样的现象，发生RCCEP的患者较未发生RCCEP的患者疗效显著提高至3~4倍。总体来说，卡瑞利珠单抗RCCEP的发生与疗效的正相关性也符合药物作用机制，正是因为卡瑞利珠单抗在体内发挥作用，才会引发相应的不良反应。同时RCCEP的发生程度相对较轻，可以作为临床治疗中的疗效预测指标。
“论坛报：CameL研究是首个公布的针对中国NSCLC患者的一线免疫联合治疗III期临床研究结果，也是我国自主研发PD-1抑制剂第一个登上国际学术舞台的III期临床研究。请您从整体上评价一下，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC的安全性如何?
王宝成教授：在恶性肿瘤的治疗过程当中，疗效和安全性恰如自行车的两个车轮，缺一不可。没有疗效，治疗就失去了意义，只有疗效而安全性不理想，治疗也无法进行。
卡瑞利珠单抗治疗肺癌的安全性是非常不错的。从数据来看，在CameL研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗组，除RCCEP外其他不良反应基本一致，没有发生比对照组更加严重的不良反应。对比其他PD-1抑制剂治疗肺癌的不良反应来看，由于卡瑞利珠单抗具有独特的PD-1结合表位，在体内受体占有率更高，同时半衰期更短，可实现药物的快速清除，安全性、耐受性更好，这为免疫相关不良反应的管理带来了便利。因此其不良反应整体上较其他PD-1抑制剂更轻(虽无统计学差异，但可观察到这一趋势)。对于最常见的不良反应RCCEP，多为1~2级不良反应，3级以上仅1.1%，安全性可控。
“论坛报：基于CameL研究的出色数据，卡瑞利珠单抗得到2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》的重磅推荐，并成功获批肺癌适应症，未来其临床应用必将更为广泛。据您丰富的临床经验来看，对于卡瑞利珠单抗的安全、规范化应用，临床医生还应该注意哪些问题?
王宝成教授：首先需要明确的是，免疫治疗的优势不在于更高的有效率，其单用有效率约为30%。免疫治疗的主要优势体现在接受免疫治疗并获得疗效的人群，往往可以实现“超长待机”。回顾肺癌治疗的发展，对于Ⅳ期肺癌患者而言，化疗或靶向治疗后的5年生存率仅4.6%，免疫治疗令这部分患者的5年生存率大幅提高，优势人群使用免疫检查点抑制剂单药后5年生存率可以达到16%，联合治疗甚至可以达到30%左右。再回到CameL研究，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS为11.3个月，显著高于化疗组的8.3个月。卡瑞利珠单抗联合化疗组的ORR达60%，中位DoR长达17.6个月，长期疗效是显而易见的。
更加值得注意的是，患者在停药后，免疫疗效还会持续很长时间，这与免疫治疗中免疫细胞具有“记忆力”有关。因此临床医生要有信心，免疫治疗将会为肺癌治疗领域带来突破性的变革。
近几年，免疫治疗在我国肿瘤治疗领域如火如荼、方兴未艾，许多基层医院和一些相对年轻的医生缺乏免疫治疗经验，因此需要按照规范化的流程开展免疫治疗。个人认为，临床应用免疫治疗需注意以下几点：
第一，免疫治疗应“早用”。免疫治疗一直被视为是“最后一根救命稻草”，在其他治疗之后，患者的体能包括免疫储备已经非常低，免疫治疗的疗效也大打折扣。以往研究也证实，早期应用免疫治疗较晚期应用的患者有效率更高，因此免疫治疗应早用，不应作为后线备选方案。
第二，免疫治疗要“敢用”。免疫治疗存在一些特异性的不良反应，RCCEP等不良反应发生率虽然较高，但多为“皮毛之苦”，与化疗、放疗等治疗的不良反应相比更轻。虽然有个别的免疫治疗超进展等独特现象令很多医生望而却步，但是其发生率远远低于化疗产生的不良反应，因此我们不能“因噎废食”。在治疗期间对患者进行密切观察，规范应用免疫治疗药物，患者的安全是可以获得保障的。
第三，免疫治疗要“会用”。所谓“会用”，需要我们对免疫治疗疗效和免疫相关不良反应有更深入的了解，不应仅看到免疫治疗的理想疗效，还应警惕治疗过程中独特的免疫反应。对于一些严重的不良反应，一定要认真了解并有完善的应对措施。中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，详细介绍了免疫检查点抑制剂应用过程中应该遵循和注意的事项，将会对广大的临床医生有所帮助。
总而言之，免疫治疗是肿瘤治疗的未来，希望医生在为患者用“好药”的同时，也一定要“用好”药。
